Lincoln Burrows, petit malfrat sans envergure, est accusé du meurtre du frère de la vice-présidente des Etats-Unis. Bien qu’il ne cesse de clamer son innocence, Lincoln est condamné à mort et attend l’exécution de sa sentence dans le quartier de haute sécurité de la prison de Fox River.
Malgré les preuves accablantes, son jeune frère, Michael Scofield, croit en son innocence. Brillant ingénieur, Michael décide de faire évader Lincoln. Préparant minutieusement son projet d’évasion, il se fait tatouer les plans de la prison sur le corps et met en scène un braquage afin d’être incarcéré à Fox River.
Mais tout ne se déroule pas comme prévu car, outre les détenus et gardiens, Michael et Lincoln doivent faire face aux manipulations du gouvernement qui, dans l’ombre, tire les ficelles…
