Matthew Fox a rencontré le succès en 1994 avec la série La Vie à cinq. Il y joue Charlie Salinger, aux côtés de Neve Campbell et Jennifer Love Hewitt durant 6 saisons.
En 2004, sa popularité atteint son paroxysme dès lors qu’il interprète le docteur Jack Shepard, dans l’incontournable et déjà mythique série Lost. Personnage courageux, droit et sensible, il devient le leader des survivants de l’Oceanic 815.